В центре сюжета — группа медиков, чья задача — разгадать загадку болезни и помочь пациенту выжить. Лидером в ней выступает доктор Грегори Хаус, опирающийся на трость из-за последствий некогда пропущенного мышечного инфаркта в ноге. Как специалист, он обладает редкой проницательностью, однако в общении с теми, кого лечит, часто проявляет резкость и даже цинизм. Хаус предпочитает держаться от пациентов подальше, находя куда больше интереса в сложных случаях, чем в личных контактах. Его постоянная борьба с физической больью словно отражается в колком, неуступчивом характере — трость в руке лишь подчёркивает эту непримиримость. Порой его поступки кажутся лишёнными сочувствия, но именно нестандартное мышление и почти интуитивная способность ставить диагноз завоевали ему авторитет среди коллег. Будучи инфекционистом, он видит в каждой истории болезней головоломку, которую страстно желает решить. Идеальным сценарием для Хауса была бы возможность лечить людей, даже не покидая своего рабочего кабинета.
